ลังจากเหตุการณ์ใน Avengers: Endgame สไปเดอร์แมน จะต้องรับมือกับภัยรุกรามครั้งใหม่ ภาพยนตร์เรื่องนี้ได้ขยายขอบเขตของจักรวาลภาพยนตร์ Spider-Man ออกไปเพื่อให้ ปีเตอร์ ปาร์คเกอร์ ก้าวพ้นจากบ้านของเขาในบริเวณควีนส์ นครนิวยอร์ก ซิตี้ และข้ามไปยังยุโรประหว่างตอนปิดภาคการศึกษา แต่แปลงเป็นความท้าทายที่ยิ่งใหญ่ที่สุดและการผจญภัยที่ตระการตาที่สุด ภายหลังจากการรบใหญ่โตมโหฬารระหว่างธรรมะและอธรรม ซึ่งนำปีเตอร์ ปาร์คเกอร์ และเพื่อนๆของเขา รวมถึงผู้คนหลายพันล้านคน ให้กลับมามีชีวิตอีกที
สไปเดอร์-แมน ฟาร์ ฟรอม โฮม เขาเองยังคงเศร้าโศกกับการตายของโทนี่ สตาร์ก/ไอรอนแมน อาจารย์ของเขา ผู้ซึ่งการเสียสละที่กล้าหาญชาญชัยทำให้ปีเตอร์ กลับมามีชีวิตได้ ไม่ว่าเขาจะดูไปที่ไหน ปีเตอร์ก็แลเห็นภาพการอุทิศแด่อเวนเจอร์สผู้ตาย ซึ่งทำให้เขายิ่งตระหนักถึงการสิ้นไปเยอะขึ้น ต่อให้วีรกรรมที่เร่าร้อนของเขาจะทำให้ทุกคนตั้งข้อสงสัยว่า เขาจะแปลงเป็นไอรอนแมนคนถัดไปรึเปล่า ?
ที่ยุโรป ปีเตอร์ได้พบ “เควนติน เบ็ค ซูเปอร์ฮีโร่ที่มาจากโลกคู่ขนาน” เบ็ค ผู้มีอีกชื่อหนึ่งว่า มิสเทริโอ ต้องการที่จะให้สไปเดอร์แมนร่วมต่อสู้ด้วย และเขาก็อ้อนวอนให้ฟิวรี่นำอเวนเจอร์สคนอื่นมาจัดแจงกับมัน โชคร้ายสำหรับปีเตอร์ที่พวกเขาไม่มีใครว่างเลย เขาก็เลยจะต้องร่วมมือกับเบ็คสำหรับเพื่อการประจันหน้าครั้งยิ่งใหญ่ ที่ส่งผลลัพธ์ที่เขายังไม่บางทีอาจจินตนาการได้ ปีเตอร์ ที่อยู่ไกลจากบ้าน จะต้องคุ้มครองเพื่อนๆกอบกู้โลก ตอบรับความท้าทายซึ่งมีแต่เขาแค่นั้นที่ทำได้และเห็นด้วยกับโชคชะตาในฐานะสไปเดอร์แมนของตัวเอง
